Cyclic designer scaffolds for the covalent targeting of proteins via michael addition

Reményi, Attila [Reményi, Attila (Biokémia), szerző] Biomolekuláris Kölcsönhatások Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Soós, Tibor [Soós, Tibor (Szerves kémia), szerző] Organokatalízis Kutatócsoport (Lendület FLP Kut... (HRN TTK / SZKI); Póti, Ádám Levente [Póti, Ádám Levente (Biokémia), szerző] Biomolekuláris Kölcsönhatások Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Bálint, Dániel [Bálint, Dániel (Szerves kémia), szerző] Hevesy György Kémia Doktori Iskola (ELTE / TTK); Alexa, Anita [Alexa, Anita (Molekuláris biológia), szerző] Biomolekuláris Kölcsönhatások Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Sok, Péter Dániel [Sok, Péter Dániel (Biokémia), szerző] Molekuláris Élettudományi Intézet (HRN TTK); Torda, Lili; Varga, Szilárd [Varga, Szilárd (Szintetikus Szerv...), szerző] Organokatalízis Kutatócsoport (Lendület FLP Kut... (HRN TTK / SZKI); Ozsváth, Kristóf; Albert, Krisztián; Palkó, Roberta [Palkó, Roberta (szerves kémia), szerző] Szerves Kémiai Intézet (HRN TTK); Ember, Orsolya [Ember, Orsolya (szerves kémia), szerző] Kémiai Biológiai Kutatócsoport (Lendület) (HRN TTK / SZKI); Kállainé, Szarka Eszter [Kállainé Szarka, Eszter (Biokémia), szerző] Enzimológiai Intézet (TTK); Imre, Tímea [Imre, Timea (Tömegspektrometria), szerző] Szerkezetkutató Központ (HRN TTK)

Angol nyelvű Nemzetközi szabadalom (Oltalmi formák) Tudományos
Megjelent: 2024
    Azonosítók
    • MTMT: 35161458
    Many biologically active natural products contain electrophilic Michael acceptor fragments. For example, curcumin and 4-hydroxyderricin contain an acyclic α,β-unsaturated ketone that alkylates cysteines. Other antitumor or anti-inflammatory herbal compounds such as Withaferin A or zerumbone contain cyclic α,β-unsaturated ketones and react with nucleophilic residues of proteins. These observations contributed to a paradigm shift in drug design and development in the last two decades: various drugs with covalent warhead have been developed and approved. Despite the apparent importance and success of covalent warheads in current drug design and developments, the applied warheads display a rather limited structural variance and complexity which automatically limits the attainable chemical space. Furthermore, to minimize possible side-reactions during the synthesis of drugs, the applied warheads are added appendages in the late-stage of the synthetic route, thus a warhead scaffold that can be synthetically easily varied using orthogonal chemistry and used as a tunable covalent warhead is still missing. Such a structurally more complex scaffold would be much more like the warheads of the natural products and is expected to be more selective in targeting nucleophiles found on the proteins. Moreover, owing to a larger contact surface, it might be more suitable for targeting shallow protein surfaces involved in protein-protein interactions.
    Hivatkozás stílusok: IEEEACMAPAChicagoHarvardCSLMásolásNyomtatás
    2025-02-16 21:40