Mapping protein binding sites by photoreactive fragment pharmacophores

Ábrányi-Balogh, Péter [Ábrányi-Balogh, Péter (szerves kémia), szerző] Szerves Kémia és Technológia Tanszék (BME / VBK); Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Bajusz, Dávid* [Bajusz, Dávid (gyógyszerkémia, m...), szerző] Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Orgován, Zoltán* [Orgován, Zoltán (Gyógyszervegyész-...), szerző] Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Keeley, Aaron B. [Keeley, Aaron Brian (kémiai tudományok), szerző] Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Petri, László [Petri, László (szerves kémia, gy...), szerző] Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Péczka, Nikolett [Péczka, Nikolett (gyógyszervegyészm...), szerző] Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Szalai, Tibor Viktor [Szalai, Tibor Viktor (Gyógyszerkémia, s...), szerző] Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI); Pálfy, Gyula [Pálfy, Gyula (Biokémia, Kémia), szerző] Szerkezeti Kémiai és Biológiai Laboratórium (Sz... (ELTE / TTK / KI); Gadanecz, Márton [Gadanecz, Márton (Fehérjék szerkeze...), szerző] Hevesy György Kémia Doktori Iskola (ELTE / TTK); Grant, Emma K.; Imre, Tímea; Takács, Tamás [Takács, Tamás (Természettudomány), szerző] Biológia Doktori Iskola (ELTE / TTK); Jelátviteli és Funkcionális Genomika Kutatócsop... (HRN TTK / MÉI); Ranđelović, Ivan [Randelovic, Ivan (Oncology), szerző] Országos Onkológiai Intézet; Baranyi, Marcell [Baranyi, Marcell (patológia), szerző] Patológiai, Igazságügyi és Biztosítási Orvostan... (SE / AOK / I); Marton, András [Marton, András Dénes, szerző] Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék (BME / VBK); Schlosser, Gitta [Schlosser, Gitta (Vácziné) (Tömegspektrometria), szerző] MTA-ELTE Lendület Ionmobilitás-tömegspektrometr... (ELTE / TTK / KI); Ashraf, Qirat F.; de Araujo, Elvin D.; Karancsi, Tamás; Buday, László; Tóvári, József [Tóvári, József (Daganatbiológia, ...), szerző] Országos Onkológiai Intézet; Perczel, András [Perczel, András (Peptidek és fehér...), szerző] Szerkezeti Kémiai és Biológiai Laboratórium (Sz... (ELTE / TTK / KI); HUN-REN-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport (ELTE / TTK / KI); Bush, Jacob T.; Keserű, György M. ✉ [Keserű, György Miklós (Gyógyszerkémia, g...), szerző] Szerves Kémia és Technológia Tanszék (BME / VBK); Gyógyszerkémiai Kutatócsoport (HRN TTK / SZKI)

Angol nyelvű Szakcikk (Folyóiratcikk) Tudományos
Megjelent: COMMUNICATIONS CHEMISTRY 2399-3669 2399-3669 7 (1) Paper: 168 , 13 p. 2024
  • SJR Scopus - Materials Chemistry: D1
Támogatások:
  • Nemzeti Gyógyszerkutatási és Fejlesztési Laboratórium (PharmaLab)(RRF-2.3.1-21-2022-00015) Támogató: NKFIH
  • (2020-1.1.2-PIACI-KFI-2020-00039)
  • (K 135150) Támogató: Hungarian National Research, Development and Innovation Office
  • Nemzeti Gyógyszerkutatási és Fejlesztési Laboratórium (PharmaLab)(RRF-2.3.1-21-2022-00015) Támogató: NKFIH
  • (FK146063)
  • (UNKP-22-5)
  • (ÚNKP-23-5)
  • National Laboratories Excellence program (under the National Tumor Biology Laboratory Project(NLP-17)
  • (National Tumor Biology Laboratory project—2022-2.1.1-NL-2022-00010)
  • Hungarian Thematic Excellence Program((TKP2021-EGA-44))
  • (2018-1.2.1-NKP-2018-00005) Támogató: NKFIH
  • (2020–1.1.6-JÖVŐ-2021-00004)
  • (2020-1.1.6-JÖVŐ-2021-00010)
Fragment screening is a popular strategy of generating viable chemical starting points especially for challenging targets. Although fragments provide a better coverage of chemical space and they have typically higher chance of binding, their weak affinity necessitates highly sensitive biophysical assays. Here, we introduce a screening concept that combines evolutionary optimized fragment pharmacophores with the use of a photoaffinity handle that enables high hit rates by LC-MS-based detection. The sensitivity of our screening protocol was further improved by a target-conjugated photocatalyst. We have designed, synthesized, and screened 100 diazirine-tagged fragments against three benchmark and three therapeutically relevant protein targets of different tractability. Our therapeutic targets included a conventional enzyme, the first bromodomain of BRD4, a protein-protein interaction represented by the oncogenic KRas G12D protein, and the yet unliganded N -terminal domain of the STAT5B transcription factor. We have discovered several fragment hits against all three targets and identified their binding sites via enzymatic digestion, structural studies and modeling. Our results revealed that this protocol outperforms screening traditional fully functionalized and photoaffinity fragments in better exploration of the available binding sites and higher hit rates observed for even difficult targets.
Hivatkozás stílusok: IEEEACMAPAChicagoHarvardCSLMásolásNyomtatás
2024-11-03 10:45