The loss of DNA polymerase epsilon accessory subunits POLE3-POLE4 leads to BRCA1-independent PARP inhibitor sensitivity

Mamar, Hasan [Mamar, Hasan (genetika), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Fajka-Boja, Roberta* ✉ [Fajka-Boja, Roberta (Molekuláris és se...), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Mórocz, Mónika [Mórocz, Mónika (genetika), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Pinto Jurado, Eva [Pinto, Eva (genetika), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Zentout, Siham; Mihut, Alexandra [Mihut, Alexandra (genetika), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Kopasz, Anna Georgina [Kopasz, Anna Georgina (molekuláris biológia), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Mérey, Mihály [Mérey, Mihály (genetika), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Smith, Rebecca; Haracska, Lajos [Haracska, Lajos (DNS reparáció), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK); Huet, Sébastien; Timinszky, Gyula ✉ [Timinszky, Gyula (kromatin), szerző] Genetikai Intézet (HRN SZBK)

Angol nyelvű Szakcikk (Folyóiratcikk) Tudományos
Megjelent: NUCLEIC ACIDS RESEARCH 0305-1048 1362-4962 52 (12) pp. 6994-7011 2024
  • SJR Scopus - Genetics: D1
Azonosítók
Támogatások:
  • Nemzeti Gyógyszerkutatási és Fejlesztési Laboratórium (PharmaLab)(RRF-2.3.1-21-2022-00015) Támogató: NKFIH
  • Mesterséges intelligencia alapú egysejt elemzés - alapkutatástól a betegágyig(TKP-31-8/PALY-2021) Támogató: NKFI
The clinical success of PARP1/2 inhibitors (PARPi) prompts the expansion of their applicability beyond homologous recombination deficiency. Here, we demonstrate that the loss of the accessory subunits of DNA polymerase epsilon, POLE3 and POLE4, sensitizes cells to PARPi. We show that the sensitivity of POLE4 knockouts is not due to compromised response to DNA damage or homologous recombination deficiency. Instead, POLE4 loss affects replication speed leading to the accumulation of single-stranded DNA gaps behind replication forks upon PARPi treatment, due to impaired post-replicative repair. POLE4 knockouts elicit elevated replication stress signaling involving ATR and DNA-PK. We find POLE4 to act parallel to BRCA1 in inducing sensitivity to PARPi and counteracts acquired resistance associated with restoration of homologous recombination. Altogether, our findings establish POLE4 as a promising target to improve PARPi driven therapies and hamper acquired PARPi resistance.
Hivatkozás stílusok: IEEEACMAPAChicagoHarvardCSLMásolásNyomtatás
2024-11-12 17:05