A nemi differenciálódási zavarok (Differences of Sex Development-DSD) a kromoszómális,
gonadális vagy a fenotípusos nem veleszületett eltéréseit jelentik. Klinikailag nagyon
heterogén betegcsoport, incidenciája a fenotípus súlyosságának megfelelően változik.
Az embrió nemi kromoszóma összetétele (XY vagy XX) határozza meg a bipotenciális gonád
testis vagy ovárium irányú differenciálódását, a kialakult gonád által termelt nemi
hormonok pedig a belső és külső nemi szervek fejlődését. A férfi irányú differenciálódás
elindításához az Yp11.2 régióban elhelyezkedő szex-determináló gén (SRY) szükséges.
Ennek hiányában (XX kariotípus) női irányú differenciálódás indul el. A genetikai
eltérések közül a nemi kromoszómák számbeli és szerkezeti eltéréseit ismerték fel
legkorábban, amelyek méretüknél fogva a DSD-n kívül egyéb tüneteket is mutató szindrómás
formát eredményeznek (pl. Turner, Klinefelter). A 2006-ban megjelent új nomenklatúra
és osztályozás alapja a nemi kromoszóma összetétel, amely alapján a DSD-k három csoportja
különíthető el: (i) a nemi kromoszómák eltérései által okozott DSD-k: 45,X; 47,XXY;
45,X/46,XY; 46,XX/46,XY; (ii) 46,XY DSD és (iii) 46,XX DSD. A nemi differenciálódás
komplex folyamat, a normál irányú fejlődéshez számos gén megfelelő időben és helyen
történő koordinált expressziója szükséges. A szabályozás része az ellenkező nemet
meghatározó géncsoportokra kifejtett gátló hatás. A nemi differenciálódást szabályozó
génekben leginkább funkcióvesztéssel járó szekvenciaszintű, kisméretű mutációk kerültek
azonosításra. Az intragénikus kópiaszám eltérések DSD-ben betöltött patogenetikai
szerepéről viszonylag kevés információval rendelkezünk. A patogén mutációk azonosításában
a modern molekuláris genetikai technikák (exom szekvenálás, array CGH, MLPA) együttes
alkalmazása jelentősen javíthatja a kórkép nagyon alacsony diagnosztikai hatékonyságát.
A DSD-k genetikai heterogenitása mellett nagymértékben nehezíti az esetek felderítését
a mutációk okozta klinikai kép nagyfokú változatossága, a csökkent penetrancia és
változó expresszivitás. A pontos diagnózis megadásához, a betegek megfelelő nemi fejlődésének
kialakításához, a korrekciós műtétek megtervezéséhez, valamint a prognózis megítéléséhez
ma már elengedhetetlen a genetikai háttér ismerete.
