Szervezetünkben a vért egy életen át a szívünk tartja keringésben. A szív egy elektromechanikus
pumpa, benne spontán ritmikusan keletkező akciós potenciálok (AP) hatására összehúzódás
és ellazulás váltakozik egymás után. A szív tömegének nagy részét pitvari és kamrai
szívizomsejtek alkotják, amelyek kontrakciós erőt generálnak és a pumpafunkciót látják
el („munkaizomzat”). A kamrai szívizomsejtek AP-ja számos ionáram együttes működése
alapján jön létre. Ezen ionáramok az AP eltérő fázisaiban aktiválódnak, és különböző
mértékben járulnak hozzá annak kialakításához. Az alapállapotban lévő, nem aktivált
sejtekben a sejtplazma szabad Ca2+-koncentrációja [Ca2+]i 10 és 100 nM között változik.
A Ca2+-szint emelkedése eltérő, akár párhuzamos folyamatokat indukálhat, amelyek számos
sejtfunkció aktiválásához vezetnek, mint például a szívizomsejtek összehúzódása is.
A szívizomzat kontrakciójának erőssége bizonyos határok között függ a Ca2+-jel nagyságától,
a szarkoplazma Ca2+-szintjének emelkedésétől. Magasabbra emelkedő [Ca2+]i szint az
összehúzódás erejének fokozódását okozza. A membrán feszültségváltozásaival párhuzamosan
a kalcium szint oszcillációja figyelhető meg, aminek direkt, azonnali hatása van a
kalcium-függő áramokra. A szívben az ionáramok széles skálájáról ismert, hogy Ca2+-függőek,
beleértve a Na+, a Ca2+, a K+, a Cl-, Na+/Ca2+ cserélő és nem specifikus kation áramokat.
Fontos a kalciumfüggő ionáramok élettani és patofiziológiai működésének megismerése.
A sejtszintű elektrofiziológiai kísérletekben az intracelluláris kalciumkoncentrációt
gyakran puffereljük a Ca2+-függő ionáramok tanulmányozásának céljából. Ezt általában
azért tesszük, hogy a sejten belüli Ca2+-függő folyamatok változásai ne legyenek hatással
a mérési eredményeinkre. Jelen disszertációmban két, eddig kamrai szívizomzatban kevésbé
jól jellemzett kalcium-függő ionáram tulajdonságait kívántuk megvizsgálni specifikus
gátlószereik segítségével. Az egyik ilyen áram a Ca2+-függő kloridáram (ICl(Ca)),
míg a másik a Tranziens Receptor Potenciál Melastatin 4 (TRPM4) áram.
In English:
The blood in our body is kept in circulation by our hearts for a lifetime. The heart
is an electromechanical pump, with spontaneous rhythmic action potentials (APs) alternating
between contraction and relaxation. A large proportion of the heart's mass is made
up of atrial and ventricular myocytes, which generate contraction force and perform
pump function ("working muscle"). AP of ventricular myocytes is produced by a combination
of several ion currents. These ion currents are activated in different phases of the
AP and contribute to its formation to varying degrees. In basal unactivated cells,
the concentration of free Ca2+ in the plasma varies from 10 to 100 nM. Elevations
in Ca2+ may induce differential, even parallel, processes that lead to the activation
of many cellular functions, such as myocardial contracture. The intensity of myocardial
contraction depends, within certain limits, on the magnitude of the Ca2+ signal and
the increase in the Ca2+ level of the sarcoplasm. Higher levels of [Ca2+]i cause an
increase in contractile force. In parallel with changes in membrane voltage, calcium
oscillation of the calcium level can be observed, which has a direct, immediate effect
on calcium-dependent currents. A wide range of ion currents in the heart is known
to be Ca2+ dependent, including Na+, Ca2+, K+, Cl-, Na+/Ca2+ exchanger, and non-specific
cation currents. It is important to understand the physiological and pathophysiological
function of calcium-dependent ion currents. In cellular electrophysiological experiments,
intracellular calcium concentration is often buffered to study Ca2+-dependent ion
currents. This is usually done so that changes in intracellular Ca2+-dependent processes
do not affect our measurement results. In this dissertation, we aimed to investigate
the properties of two calcium-dependent ion currents, which have been less well characterized
in ventricular myocardium, using their specific inhibitors. One of these currents
is the Ca2+-dependent chloride current (ICl(Ca)) and the other is the Transient Receptor
Potential Melastatin 4 (TRPM4) current.
