RAAS inhibitors directly reduce diabetes-induced renal fibrosis via growth factor inhibition

Koszegi, Sandor [Kőszegi, Sándor (diabetes, molekul...), szerző] MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Molnar, Agnes* [Molnár, Ágnes (nephrológia), szerző] I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika (SE / AOK / K); MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Lenart, Lilla [Lénárt, Lilla (nephrológia), szerző] MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Hodrea, Judit [Hodrea, Judit (nephrologia), szerző] MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Balogh, Dora Bianka [Balogh, Dóra Bianka (Molekuláris biológia), szerző] I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika (SE / AOK / K); MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Lakat, Tamas [Lakat, Tamás (Diabetológia), szerző] MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Szkibinszkij, Edgar [Szkibinszkij, Edgár (molekuláris bioló...), szerző] Transzplantációs és Sebészeti Klinika (SE / AOK / K); MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Hosszu, Adam [Hosszú, Ádám (nephrológia), szerző] I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika (SE / AOK / K); MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK); Sparding, Nadja; Genovese, Federica; Wagner, Laszlo [Wágner, László József (Transzplantáció), szerző] Transzplantációs és Sebészeti Klinika (SE / AOK / K); Vannay, Adam [Vannay, Ádám (Molekuláris biológia), szerző] MTA-SE Gyermekgyógyászati és Nephrológiai Kutat... (SE / AOK / K / ISZGYK); Szabo, Attila J [Szabó, Attila (Gyermekgyógyászat...), szerző] MTA-SE Gyermekgyógyászati és Nephrológiai Kutat... (SE / AOK / K / ISZGYK); I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika (SE / AOK / K); Fekete, Andrea ✉ [Fekete, Andrea (nefrológia, gyerm...), szerző] I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika (SE / AOK / K); MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport (SE / AOK / K / GYGYK)

Angol nyelvű Szakcikk (Folyóiratcikk) Tudományos
Megjelent: JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON 0022-3751 1469-7793 597 (1) pp. 193-209 2019
  • SJR Scopus - Sports Science: D1
Azonosítók
Támogatások:
  • Az orvos-, egészségtudományi- és gyógyszerészképzés tudományos műhelyeinek fejlesztése(EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009) Támogató: EFOP-VEKOP
In diabetic kidney disease (DKD) increased activation of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) contributes to renal fibrosis. Although RAAS inhibitors (RAASi) are the gold standard therapy in DKD, the mechanism of their antifibrotic effect is not yet clarified. Here we tested the antifibrotic and renoprotective action of RAASi in a rat model of streptozotocin-induced DKD. In vitro studies on proximal tubular cells and renal fibroblasts were also performed to further clarify the signal transduction pathways that are directly altered by hyperglycaemia. After 5 weeks of diabetes, male Wistar rats were treated for two more weeks per os with the RAASi ramipril, losartan, spironolactone or eplerenone. Proximal tubular cells were cultured in normal or high glucose (HG) medium and treated with RAASi. Platelet-derived growth factor (PDGF) or connective tissue growth factor (CTGF/CCN2)-induced renal fibroblasts were also treated with various RAASi. In diabetic rats, reduced renal function and interstitial fibrosis were ameliorated and elevated renal profibrotic factors (TGF beta 1, PDGF, CTGF/CCN2, MMP2, TIMP1) and alpha-smooth muscle actin (alpha SMA) levels were decreased by RAASi. HG increased growth factor production of HK-2 cells, which in turn induced activation and alpha SMA production of fibroblasts. RAASi decreased tubular PDGF and CTGF expression and reduced production of extracellular matrix (ECM) components in fibroblasts. In proximal tubular cells, hyperglycaemia-induced growth factor production increased renal fibroblast transformation, contributing to the development of fibrosis. RAASi, even in non-antihypertensive doses, decreased the production of profibrotic factors and directly prevented fibroblast activation. All these findings suggest a novel therapeutic role for RAASi in the treatment of renal fibrosis.
Hivatkozás stílusok: IEEEACMAPAChicagoHarvardCSLMásolásNyomtatás
2024-07-17 20:52